Claudin 18.2：号角吹响，烽烟四起

11月中旬，安斯泰来宣布zolbetuximab在首个III期研究中获得积极结果，能够显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。zolbetuximab是全球开发进度最快并且唯一一个进入III期的Claudin 18.2靶向药，所以也被视为Claudin    18.2这个热门赛道上的研发风向标。zolbetuximab的III期研究成功让Claudin 18.2靶点的成药前景更加明朗，这既是安斯泰来当年12.8亿欧元收购Ganymed的眼光证明，也给国内包括创胜在内的诸多创新药企业打了一剂强心针。

Claudin18.2，满足了怎样的市场幻想？

Claudins是一类紧密连接蛋白，主要参与维持细胞间粘附及连接。目前报道的Claudins共27种，Claudin 18作为其中一员共有两种亚型，Claudin    18.1主要表达在正常肺部细胞，Claudin 18.2（CLDN 18.2）则仅在胃黏膜已分化的上皮细胞表达。

Claudin    18.1和Claudin    18.2的组织表达差异（来源：Gene）

正常生理条件下，CLDN 18.2的表达十分有限，但是在胃癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等原发性恶性肿瘤中发现CLDN 18.2高表达或异位激活。据统计，在所有实体瘤患者中，CLDN 18.2高表达的患者占比33%~37%。另外一项研究显示，胃癌人群CLDN 18.2表达阳性的患者约占16%-73%。

CLDN 18.2在胃癌患者中特异性高表达的特点使其成为胃癌新药开发的新兴靶标，给胃癌的靶向治疗提供了新思路。CLDN 18.2开始受到行业广泛关注也是源于ASCO2016大会上Ganymed公布的zolbetuximab（IMAB362）IIb期胃癌临床数据，显示zolbetuximab联用EOX（表柔比星、奥利沙铂和卡培他滨）可显著延长晚期胃癌和胃食管交界处癌患者的中位生存期（13.2 vs 8.4个月），并使死亡风险降低了49%。此外，在CLDN 18.2高表达亚组中，患者的中位生存期达到了16.6个月，相比EOX组延长了7.3个月。

鉴于胃癌是亚洲高发瘤种以及CLDN 18.2一鸣惊人的临床数据，安斯泰来在ASCO2016大会闭幕4个月后就果断出手收购Ganymed，从而将zolbetuximab收入囊中，大量国内企业也随之涌入CLDN 18.2赛道。

中国药企布局CLDN 18.2靶点的逻辑简单且清晰，因为我国的胃癌临床未满足需求巨大且迫切。据国家癌症中心2022年发布的最新统计数据，我国2016年共计近40万例新确诊胃癌患者，发病率位列肿瘤第三位。但胃癌是一种难治性肿瘤，临床上的靶向治疗方案非常有限且疗效欠佳，一线治疗方案除化疗外，仅有K药、O药、信迪利单抗、曲妥珠单抗和阿帕替尼等少数用药选择。在目前的药物治疗手段下，胃癌患者的5年生存率仅有5%-20%，晚期胃癌患者的生存期约为10个月。因此，中国胃癌患者亟需更多能够延长生存期的靶向治疗选择。

2016年中国癌症报告（来源：Journal of the National Cancer Center）

中国的Claudin 18.2玩家，谁会是me better？

CLDN 18.2成名至今不过7年时间，但是已经成为中国创新药企业最为“内卷”的标志性赛道之一。据医药魔方NextPharma数据库统计，目前全球在研CLDN 18.2药物共98款，其中81款是由中国企业开发，拥挤程度可见一斑。即便从单抗、细胞疗法、ADC、多抗等不同的药物类型细分来看，也都有多个中国企业扎堆竞争。

随着zolbetuximab的III期研究成功，CLDN 18.2研发和投资布局的确定性大大增加，这个赛道的追逐战势必更加激烈。此时回看国内诸多CLDN 18.2玩家，创胜集团无疑是最被关注的一个，其在CLDN18.2赛道上的跟进速度仅次于安斯泰来，创胜集团开发的TST001也是全球范围内除zolbetuximab以外唯一一款进入到II期以后阶段的CLDN 18.2单抗，从而也具有了让外界拿二者比较的基础。

仅从适应症开发策略上看（下表），除了zolbetuximab和TST001以外，其它进度相对领先的在研CLDN 18.2项目皆考虑末线治疗的用药场景。对于一个当时概念验证证据尚不足的靶点来说，末线疗法是一个保守且稳妥的开发策略。但放在时下的环境来看，策略的保守却可能意味着市场突破的机会变小了。因此不管当时是激进还是凭借机制研究方面足够深入的勇气，创胜集团至少和安斯泰来同时获得了各大肿瘤适应症策略上的领先身位。

代表性在研CLDN 18.2靶向药研究进展

来源：医药魔方NextPharma数据库

不过TST001和zolbetuximab在开发思路上也有稍许差别。相比zolbetuximab正在开发的一线胃癌（GC）、一线胃食管交界处癌（GEJC）、胃腺癌、胰腺癌和食管癌；TST001开发的适应症布局更为广泛，包括一线/二线/三线/末线GC、一线/二线/三线GEJC、末线胰腺导管腺癌（PDAC）、一线胆道系统肿瘤（BTC）。

TST001的适应症布局（来源：创胜集团官网）

二者也有思路较为一致的地方，那就是TST001和zolbetuximab都进行了与纳武利尤单抗（PD-1）的联合疗法开发。一项针对中国患者群体的研究（n=300）表明，CLDN 18.2表达阳性的肿瘤患者中高达80%是PD-L1低表达（PD-L1 CPS<5），这部分患者（包括胃癌患者）对PD-1抑制剂的响应可能不佳，那么采用PD-1抑制剂+CLDN 18.2抑制剂就是一种新的治疗思路。

CLDN 18.2 阳性人群的PD-L1表达状态（来源：创胜集团官网）

因此，从适应症开发进度和策略上看，TST001相较国内同类项目的优势较为明显，同时也咬紧安斯泰来zolbetuximab身位，具备了fast follow的特质。那么TST001相比zolbetuximab有没有可能成为me better呢？现在zolbetuximab的III期详细数据还没公布，TST001的数据也相对有限，我们也就只能从相对有限的线索中略窥一二。

zolbetuximab和TST001的临床数据

来源：医药魔方NextPharma数据库

从上述表格汇总的已披露临床结果来看，TST001和zolbetuximab在目标患者群体上还是有一些差异化的打法。zolbetuximab针对CLDN 18.2高表达（表达水平≥70%）的患者显示了出色的疗效，但对于CLDN 18.2中等表达（40%≤表达水平≤69%）的患者人群疗效大打折扣。一项II期研究（NCT01630083）结果显示，zolbetuximab未能显著改善中等表达人群的mPFS（4.3个月vs 4.1个月，P=0.497）和mOS（8.3个月vs 7.4个月，P=0.401），这也是安斯泰来开展III期研究时仅考虑CLDN 18.2高表达人群的原因。

zolbetuximab在高表达和中表达人群的疗效数据对比（来源：2021 ESMO）。左图为mPFS数据，右图为mOS数据；图B和图E为高表达人群，图C和图F为中表达人群。

TST001目前仅披露了一项I期研究数据，显示对CLDN 18.2中等表达和高表达患者人群均有较好疗效，15例可评估疗效患者的疾病控制率（DCR）高达100%，其中73.3%（11/15）的患者实现了部分缓解（PR）。该研究中，有1例是CLDN 18.2低表达（10%≤表达水平<40%）的患者，经治疗后肿瘤缩小了24.3%，相当于疾病稳定（SD）。此外，在实现PR的11例患者中，有5例为CLDN 18.2表达情况未知的患者。虽然该I期研究中可评估疗效的CLDN 18.2低表达患者例数较少，但也显示出了TST001对CLDN 18.2低表达人群的治疗潜力。

15例患者的具体疗效数据（来源：创胜集团官网）

从剂量的角度也能一定程度上推导TST001治疗CLDN 18.2低表达人群方面的优势。AACR2020大会上展示的数据显示，TST001对CLDN 18.2阳性胃癌细胞的结合亲和力要高于zolbetuximab，ADCC活性也高于zolbetuximab。这意味着，在相同剂量下，TST001杀伤肿瘤细胞的能力要强于zolbetuximab，从而就具备了对CLDN 18.2低表达人群的治疗潜力比较优势。但是对CLDN 18.2低表达肿瘤细胞杀伤的时候要特别考虑到安全性，否则抗体药物的特异性以及由此而来的脱靶副作用问题可能会比较突出。从临床数据披露的使用剂量来看，zolbetuximab在II期研究中使用的剂量是600mg/m²（以50kg体重计，大约是17mg/kg），TST001在I期研究中使用的剂量是6mg/kg。显然，TST001可以在更低的剂量水平下达到同等效果，而这可能也是创胜在CLDN 18.2低表达人群中追求疗效和安全性平衡方面的考虑要点。

zolbetuximab和TST001对CLDN阳性胃癌细胞的结合亲和力（来源：创胜集团官网）

zolbetuximab和TST001对CLDN阳性胃癌细胞的杀伤效应（来源：创胜集团官网）

从I期安全性数据来看，TST001尚无安全性方面的担忧，治疗中出现的不良事件（TRAE）主要是恶心、呕吐、贫血等，且大多为1-2级。此外，无患者因TRAE出现停药事件。

总之，从临床数据来看，TST001显示出对CLDN 18.2呈低、中、高表达人群均有效的趋势，安全性方面也暂无担忧。如果创胜集团能在II期研究中用更多的数据来证明这一点，TST001也许能凭此成为me better，未来有可能覆盖到比zolbetuximab更大的患者群体，占据更大的市场份额。

总结

CLDN 18.2是一个极具潜力的新药靶点，可以填补目前癌症（尤其是胃癌）靶向治疗上的一些临床空白。虽然现阶段未有CLDN 18.2靶向药物获批上市，但是安斯泰来III期研究的成功相当于是吹响了CLDN 18.2成药竞争的号角，这会让想从中分一杯羹的国内企业更加坚定地投入到这个靶点的开发之中，也可以预见之后的竞争将会更加激烈。当然，如何从内卷竞争中脱颖而出，如何结合自身候选分子的特性制定差异化开发策略是大家必须要考虑的问题。

医药魔方读者调研问卷

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